长期应用干扰素，或会给身体带来 3 个影响，你应该弄清楚

  龙  莉  

• 成都市第二人民医院儿科主治医师，毕业于泸州医学院临床医学系，获学士学位。先后于成都市儿童医院，成都市第二人民医院儿科工作。于华西附二院小儿呼吸免疫科进修。

• 擅长小儿肺炎、反复呼吸道感染、哮喘、慢性咳嗽等呼吸系统疾病诊治，熟悉消化系统、过敏性疾病、儿保等的诊治。

干扰素作为目前常用的抗病毒及抗肿瘤制剂，被长期应用的情况较为常见，除了应用于病毒性肝炎及肿瘤患者，干扰素被用于感冒、肺炎等超适应证病毒性疾病也不少见，那长期注射或雾化干扰素会产生副作用吗？让我们一文为您理清干扰素的研发历史、长期应用的获益和风险。

从鸡胚中发现的药物

1957 年，英国病毒学家 Issacs 在进行动物实验时发现，在向鸡胚中注射灭活流感病毒后，鸡胚细胞膜中产生了一种可溶性物质，可以抑制病毒感染其他细胞，由于这种物质具有「干扰」流感病毒感染的作用，Issacs 就将这种物质称之为 interferon，意为干扰素^[1,2]。

此后的研究证实，干扰素其实是机体细胞对病毒感染或各种生物作用的反应，因而产生并分泌的一类具有多种生物活性的糖蛋白^[2]。根据干扰素蛋白质一级结构的不同，又可以分为白细胞产生的干扰素 α、成纤维细胞产生的干扰素 β、免疫淋巴细胞产生的干扰素 γ。目前临床商用的种类主要为干扰素 α^[2]，但其来源不再是鸡胚，而是应用基因重组技术合成而得。根据基因来源不同，又分为基因源于西方白种人的干扰素 α2a 和干扰素 α2b，和源于中国人脐血白细胞的干扰素 α1b^[3]，具有以下多种明确作用。

抗病毒作用^[2]

干扰素与病毒感染细胞细胞膜上的受体结合后，会激活细胞内的抗病毒蛋白基因，生成抗病毒蛋白 mRNA，从而诱生多种抗病毒蛋白，通过抑制病毒蛋白的翻译及病毒的穿入、脱壳及及装配，最终抑制病毒的复制。

免疫调节作用^[2]

干扰素通过增强细胞膜上人类白细胞抗原（HLA）的表达，调节包括白细胞介素 1、白细胞介素 2、肿瘤坏死因子等多种细胞因子的活性，使得免疫活性细胞更容易识别和杀伤被病毒感染的细胞，最终发挥调节免疫的作用。

抗肿瘤作用^[4]

恶性肿瘤形成是细胞生长失控，无限增殖所致。干扰素能够调节多种增殖相关基因的表达，阻滞肿瘤细胞周期、促进肿瘤细胞凋亡，从而抑制肿瘤细胞增殖。

基于以上作用，目前干扰素注射制剂被批准用于乙肝、丙肝等病毒性肝炎，毛细胞白血病、多发性骨髓瘤、慢性白血病、肾癌等肿瘤的治疗^[5]。喷雾剂型则被批准用于治疗病毒引起的初发或复发性皮肤单纯疱疹（口唇疱疹﹑生殖器疱疹），也被用于尖锐湿疣的辅助治疗^[6]。

干扰素给身体的三种影响，您重视了吗？

虽然干扰素临床应用广泛，但长期副作用不可忽视，以下三种长期应用的副作用，需要被临床医师和药师所熟知。

流感样症状

包括发热、肌肉疼痛、关节疼痛、头痛、疲乏、食欲下降等，发生风险可达 22% ~ 90%，其主要发病机制为干扰素引起包括白细胞介素-1、白细胞介素-6和肿瘤坏死因子 α 在内的一系列细胞因子的释放，从而引起流感样症状^[7]。初次注射干扰素后患者即可出现发热，体温可高可低，高者可达 40℃，可伴有寒战，一般在发热 3 ~ 4 小时后自行退热^[8]。在长期治疗中，患者的发热和肌肉关节酸痛症状可能逐渐减轻，但乏力症状可能由于贫血等原因而愈加明显，必要时应该检查患者的血沉及自身抗体，以除外自身免疫相关性发热^[7]。

血液系统不良反应^[7]

中性粒细胞减少是最常见的现象之一，发生率可达 22.2% ~ 27%，一般与干扰素剂量相关。血小板减少的发生率一般 ＜ 5%，主要发生于干扰素联合利巴韦林治疗慢性丙肝的患者。干扰素对血液系统的影响机制尚不明确，可能与干扰素直接对骨髓祖细胞增殖的直接抑制有关，也可能与粒细胞集落刺激因子、巨噬细胞粒细胞集落刺激因子分泌下降、患者本身基因多态性等有关。白细胞和血小板计数的降低，一般都在用药 12 周时达到最低水平，也可以持续整个用药疗程。如果症状严重的患者就需要停止干扰素治疗，并口服升白细胞药物或注射粒细胞集落刺激因子。

神经精神系统不良反应

包括抑郁、躁狂、失眠、眩晕、共济失调、定向障碍、意识模糊、幻觉、昏迷等，发生率可达 13% ~ 60%^[7,8]，其主要发病机制与干扰素改变中枢肾上腺素、5-羟色胺、阿片样物质和神经内分泌因子分泌有关，可诱导患者发生或加重抑郁和其他精神神经系统的不良反应。其中精神疾病的发生风险与治疗前的危险因素、干扰素剂量、治疗时间等相关，长期用药者更需要警惕。例如抑郁多见于慢性丙型肝炎患者，发生率约为 21% ~ 58%，常发生于干扰素治疗 2 个月后，3 个月后达高峰，焦虑则在治疗第 3 ~ 4 个月达高峰。推荐对于高风险患者，应该由心理和神经精神科专科医师及家人进行严密监测^[7]。

除以上三大不良反应外，干扰素还可能导致皮肤黏膜改变（如皮疹、皮肤瘙痒、皮肤溃烂），内分泌与代谢性疾病（如甲状腺功能亢进或减退、糖尿病），间质性肺病，视网膜病变等^[7,8]，由于发病率较低，在此不做赘述。

关注超适应证风险，干扰素制剂不可滥用

除了以上不良反应外，国内应用干扰素还存在着超适应证、不规范用药途径的问题。目前国内并未批准将以上干扰素用于病毒感染引起的感冒、肺炎等的治疗^[5,6]，此时无论应用干扰素注射剂还是喷雾剂，都属于超适应证用药，需要警惕相关执业风险。

此外，我国目前并无批准任何干扰素雾化剂型，采用其他制剂进行雾化治疗，一旦出现问题在法律上得不到支持，非雾化制剂雾化吸入后的稳定性、吸收性、安全性也存疑。2020 年发表的《儿童常用雾化吸入药物处方审核建议》^[9]指出，非雾化吸入制剂用于雾化吸入治疗存在较大的安全隐患。非雾化吸入制剂的药物无法达到有效雾化颗粒要求，无法经呼吸道清除，可能沉积在肺部，从而增加肺部感染的发生率，甚至可能存在对肺组织的刺激导致损伤，故不推荐使用。目前国内的部分干扰素制剂中还含有对羟基苯甲酸甲酯、苯甲醇、间甲苯酚等防腐剂辅料^[5,10,11]。《雾化吸入疗法在呼吸疾病中的应用专家共识》^[12]指出，静脉制剂中含有防腐剂，如酚、亚硝酸盐等，吸入可能诱发哮喘发作。因此用药时更需警惕。

  总  结  

长期以来，人们一直认为干扰素是一种特殊的抗病毒物质，对正常细胞的新陈代谢没有任何影响。但随着研究进展，我们已经发现其会影响正常细胞分裂及许多细胞功能。干扰素是一系列类似细胞因子的原型，在防御病毒和寄生虫感染、抵抗肿瘤中起着重要作用，也与某些疾病的发病机理有关，例如在新生小鼠中应用大量干扰素时，可引起肝、肾和肺部疾病，长期应用干扰素也存在许多不良反应风险。早在 1990 年，就有研究指出，我们对干扰素的作用以及如何用其治疗疾病的了解还很少^[13]，结合长期应用干扰素的高发不良反应风险，应用干扰素，我们更应谨慎，非必要不用药。

参考文献：下划查看全部

1. 尚云晓, 张国成. 我国自主知识产权的重组人干扰素α1b在儿科的创新研究与临床实践(上). 国际儿科学杂志, 2019, 46(7): 461-464.

2. 谢雯, 吴璐. 干扰素的种类及特性. 中国临床医生, 2012, 40(4): 11-13.

3. 张国成, 尚云晓. 《重组人干扰素α1b在儿科的临床应用专家共识》解读. 中华实用儿科临床杂志, 2015, 30(16): 1220-1222.

4. 张婷婷, 仲金秋, 曹玉珠, 等. 干扰素抗肿瘤机制及其治疗肿瘤的研究进展. 中国药理学通报. 2017, 33(9): 1195-1199.

5. 重组人干扰素α2b注射液说明书.

6. 重组干扰素α2b喷雾剂（假单胞菌）说明书.

7. 慢性病毒性肝炎患者干扰素α治疗不良反应临床处理专家委员会. 慢性病毒性肝炎患者干扰素α治疗不良反应临床处理专家共识. 中华实验和临床感染病杂志（电子版）, 2014,8(1): 108-113.

8. 吴金金, 李成忠. 干扰素不良反应及其处理. 医药专论, 2009, 30(6): 334-338.

9. 国家儿童医学中心（北京）, 《中国实用儿科杂志》编辑委员会. 儿童常用雾化吸入药物处方审核建议. 中国实用儿科杂志, 2020, 35(2): 81-87,136.

10. 聚乙二醇干扰素α-2a注射液说明书.

11. 重组干扰素α2a注射液说明书.

12. 中华医学会呼吸病学分会《雾化吸入疗法在呼吸疾病中的应用专家共识》制定专家组. 雾化吸入疗法在呼吸疾病中的应用专家共识. 中华医学杂志, 2016, 96(34): 2696-2708.

13. Gresser I. Biologic effects of interferons. J Invest Dermatol, 1990, 95(6 Suppl):66S-71S.

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内容审核：虞伊丽、陈静、汪满意

题图来源：站酷海洛